能拿到錢，就有希望

創(chuàng)新藥面臨的是“小眾、高風(fēng)險、慢回報”的商業(yè)難題，對很多初創(chuàng)企業(yè)來說，跑通產(chǎn)品從研發(fā)到上市的路徑至少邁出了第一步。據(jù)相關(guān)醫(yī)藥行業(yè)人士透露，現(xiàn)實情況下，未來3到5年企業(yè)都需要靠股權(quán)融資，才能支撐基因治療企業(yè)把產(chǎn)品做到下一個階段，甚至做到上市。“這一過程是比較磨人的，但從我們的目標(biāo)來講，我們肯定希望將管線持續(xù)推進下去。只要能拿到錢，就有希望。”

這是一款眾多患者與家庭翹首以盼的新藥上市。

近日，國家藥品監(jiān)督管理局宣布批準(zhǔn)信念醫(yī)藥集團全資子公司上海信致醫(yī)藥科技有限公司申報的波哌達可基注射液上市，用于治療中重度血友病B成年患者。這是國內(nèi)首個獲批的血友病B基因治療藥物。

針對血友病B，全球首款基因治療藥物是Hemgenix。2022年，該產(chǎn)品在美國獲得FDA批準(zhǔn)上市，一度引發(fā)全球關(guān)注，卻因高達350萬美元的定價成為大多數(shù)家庭的奢望。此次“信玖凝”獲批上市，社交平臺上的反饋頗為熱鬧，有人好奇藥品的價格，但對更多患者家庭而言，兌現(xiàn)的是終于“有藥可治”的期待。

作為國內(nèi)基因治療產(chǎn)業(yè)化“破冰”之作，“信玖凝”的上市不僅填補了空白，也成為制度改革與產(chǎn)業(yè)協(xié)同的一次集中檢驗。該產(chǎn)品自進入臨床試驗起，國家藥監(jiān)局藥品審評核查長三角分中心與上海市藥監(jiān)局就組建專門服務(wù)團隊，貫穿檢驗、審評、核查、生產(chǎn)許可等注冊上市全環(huán)節(jié)持續(xù)跟蹤輔導(dǎo)，讓企業(yè)少走彎路，加快藥品注冊上市進程。

“中國原創(chuàng)新藥的春天就要來了！”在近期舉行的2025張江生命科學(xué)國際創(chuàng)新峰會上，有專家如此判斷。創(chuàng)新藥研發(fā)是一個不斷“闖關(guān)”的過程，而從“信玖凝”的通關(guān)經(jīng)驗中，我們看到的不只是個案的成功，更是審評審批機制、制度供給和產(chǎn)業(yè)生態(tài)相互作用、共同推進的過程。

切入

24歲的徐清是一名血友病患者。記者和他相識是在一個足球群里。他喜歡足球，房間里貼滿了支持球隊的海報，但他從來沒有踢過球。

從很小的時候開始，徐清就知道自己“不能摔跤”。別的孩子跑跑跳跳，玩鬧嬉戲，他卻常年戴著護膝，甚至穿著特制的“防護褲”去上學(xué)。即便如此小心翼翼，磕碰仍是難免，身上經(jīng)常青一塊紫一塊，有時候膝蓋、腳踝的關(guān)節(jié)疼痛會讓他整夜睡不著覺，還曾因貪吃引發(fā)消化道出血住過院。

從十多歲開始，他開始接受規(guī)范預(yù)防治療，基本上每周至少要打3次凝血因子，一年下來得打100多針，才能保證他有一個相對正常的生活。但這個注射量還不包括突發(fā)性的出血，如果運動量增大，或是磕碰出血，他還需要打更多的凝血因子。時間久了，他已經(jīng)可以在家自我注射，手背上有明顯的打針留下的傷疤。

此前，徐清加入了一項非因子的臨床研究，使用這項療法后，他的癥狀有所減輕，不用每周多次打針，而是變成每兩個月左右進行一次皮下注射。但他仍對更多創(chuàng)新療法抱有期待。他跟記者說起，曾看到有論文提到基因治療的方法，一位重度血友病B患者在接受治療后“幾乎痊愈”，還進行了全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)。前幾年，國外血友病基因療法上市時，徐清一度很興奮，但很快陷入沮喪，“實在太貴了”。

相比大部分血友病患者，徐清已經(jīng)足夠幸運。他的家庭經(jīng)濟狀況尚可，可以支撐得起日常治療開銷，還能通過醫(yī)生評估，接受創(chuàng)新治療。但更多患者面臨的是“無藥可醫(yī)”的局面。一組被廣泛提及的數(shù)字是，全球共有7000多種罕見病，存在治療方案的不到5%。其中有60%的罕見病在兒童期開始發(fā)病。數(shù)據(jù)顯示，在中國第一批罕見病目錄包括的121種疾病中，僅有60%“有藥可治”。目前，國內(nèi)多數(shù)罕見病存在治療空白。對于兒童、疾病進展不可逆的患者，治療需求則更加迫切。

“有的患者家屬直接跑到公司來，抱著試一試的希望，哭著請求我們加快研發(fā)。”一家相關(guān)醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)人對這些患者家屬記憶猶新，“家屬說，哪怕我們產(chǎn)品還未上市，他們也愿意承擔(dān)風(fēng)險。”

近年來，隨著一系列藥審改革，罕見病領(lǐng)域成為創(chuàng)新藥研發(fā)的重要突破口。然而，對于這些前沿產(chǎn)品，國內(nèi)外尚無成熟的評審體系，既缺乏技術(shù)指導(dǎo)原則，又缺少可參考的案例路徑。在藥品研發(fā)和審批過程中，企業(yè)難免有疑問，相關(guān)部門也不一定有現(xiàn)成的答案。這是當(dāng)前創(chuàng)新藥面臨的主要挑戰(zhàn)。

闖關(guān)

“我們的每一步，都是在‘摸著石頭過河’。”信念醫(yī)藥集團注冊事務(wù)部負(fù)責(zé)人邵文琦這樣說。

她和記者解釋企業(yè)在研發(fā)和審批過程中的難點。一方面，缺少相關(guān)監(jiān)管法規(guī)和指導(dǎo)原則可供參考。例如臨床路徑怎么設(shè)計？適應(yīng)證人群怎么選擇？不能簡單地按照國外已上市品種的設(shè)計，還要結(jié)合國內(nèi)臨床應(yīng)用的實際情況。另一方面，那時候企業(yè)仍處于較早期的發(fā)展階段，研發(fā)、生產(chǎn)和注冊團隊經(jīng)驗不足，基于產(chǎn)品特殊性，面臨如何高效且合規(guī)地開展研究工作的難題。

類似的困惑，長三角不少創(chuàng)新藥企業(yè)都遇到過。長三角是國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的高地，也是創(chuàng)新藥品的重要研發(fā)和生產(chǎn)基地。近年來，長三角區(qū)域藥品注冊數(shù)量占全國的近25%，其中創(chuàng)新藥注冊數(shù)量占全國的近50%。2024年，國內(nèi)共有40款國產(chǎn)1類新藥獲批上市，其中有24款來自長三角地區(qū)。不過，正因為“跑得快”，很多企業(yè)的訴求很新，某種程度上，也在“倒逼”審批流程的優(yōu)化。

2020年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查長三角分中心在上海掛牌成立，旨在通過資料審核、現(xiàn)場評審以及大量受理前溝通等藥品評審事項的就近解決，來縮短創(chuàng)新藥研發(fā)周期，降低研發(fā)成本，加快長三角生物醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新步伐。藥品長三角分中心成立后，開展了多項產(chǎn)業(yè)深度調(diào)研，積極開展優(yōu)先審評品種的監(jiān)管科學(xué)研究，助力企業(yè)解決“卡脖子”難題。

對企業(yè)來說，“最直接的好處肯定是更方便了。以前想面對面咨詢都要去北京，現(xiàn)在在家門口就能完成”。

對于經(jīng)上海藥監(jiān)局推薦納入藥審中心的重點項目清單的在研品種，藥品長三角分中心指定了專人與相關(guān)企業(yè)團隊建立“一對一”聯(lián)系機制，確保所有材料準(zhǔn)確無誤。企業(yè)的感受，“像提前請到了出題老師來講題”。像是同樣被納入重點清單的“信玖凝”，通過去年7月與分中心形審老師的充分溝通，該品種的上市許可申請實現(xiàn)了一次性受理，加快了該品種的受理進程。

更重要的是，在關(guān)鍵流程節(jié)點上，藥品長三角分中心還主動幫助企業(yè)權(quán)衡不同申報路徑的風(fēng)險與利弊。比如注冊檢驗時間安排問題——是提前送樣、先檢后報，還是報批同時啟動檢驗？分中心的形審老師不僅詳細(xì)介紹了兩種路徑的利弊，還結(jié)合企業(yè)當(dāng)前品種研發(fā)進展給出了選擇建議，幫助企業(yè)少走彎路，規(guī)避風(fēng)險。

對于“信玖凝”來說，該品種屬于罕見病藥物，生產(chǎn)規(guī)模小，研究樣品緊缺，企業(yè)一度擔(dān)心無法滿足標(biāo)準(zhǔn)的注冊送檢批量的需求。藥品長三角分中心幫助企業(yè)梳理了合適的溝通交流會議申請路徑，并指導(dǎo)資料準(zhǔn)備方向。最終，僅通過一輪溝通交流會議，企業(yè)就與藥審中心就注冊檢驗的送檢批次和送檢量達成了一致，合理減免送檢批次與數(shù)量，避免了資源浪費，也為后續(xù)同類產(chǎn)品申報提供了參考經(jīng)驗。

渠道

創(chuàng)新藥研發(fā)不易。在業(yè)內(nèi)，曾有“十年十個億”的說法，形容的是創(chuàng)新藥的研發(fā)難度大，周期漫長且成本高昂。事實上，一款創(chuàng)新藥物從發(fā)現(xiàn)到最終的上市，其中要經(jīng)歷藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、新藥臨床試驗申報、臨床研究、新藥上市申請等一系列環(huán)節(jié)，每一步都存在未知探索和科學(xué)的不確定性。

正因如此，無論是藥學(xué)、藥理毒理還是臨床，充分的監(jiān)管溝通尤為重要。特別是像基因治療、酶替代療法等前沿領(lǐng)域，面對標(biāo)準(zhǔn)尚不完善、路徑史無前例的現(xiàn)實，制度前移和溝通提效正在成為支撐審批加速、保障審評科學(xué)性的支柱。近年來，隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)活躍度攀升，國家藥監(jiān)部門不斷深化審評審批改革，從“事后補正”走向“前置協(xié)同”。這本質(zhì)上是一個持續(xù)暢通監(jiān)管部門與企業(yè)間溝通渠道的過程。

北海康成藥政事務(wù)高級副總裁張苒對這樣的轉(zhuǎn)變感觸頗深。她已在行業(yè)內(nèi)工作了30年，以前溝通更多依賴“熟人推薦”，“比如我跟哪個老師關(guān)系好，私下里問問他，然后指導(dǎo)我們?nèi)プ觥薄，F(xiàn)在“我們只要準(zhǔn)備好材料，通過正式窗口就能跟對口部門交流，不需要去私下‘打聽’‘碰運氣’”。

藥品長三角分中心主任范乙介紹，近幾年，“溝通交流”和“一般性技術(shù)問題咨詢”等咨詢通道日趨完善，但企業(yè)在研發(fā)申報中還有進一步的咨詢需求，比如對創(chuàng)新藥而言，企業(yè)在研發(fā)早期需要藥品審評機構(gòu)的指導(dǎo)，但此時又未能積累到足夠提交溝通交流申請的數(shù)據(jù)，就需要有相對直接、便利、快速的途徑進行咨詢。2023年，藥品長三角分中心開始開展“面對面咨詢”，進一步加強研審聯(lián)動，靠前服務(wù)推動企業(yè)研發(fā)進程。

藥品長三角分中心的工作人員開玩笑說:“信念醫(yī)藥的咨詢次數(shù)是最多的。”邵文琦還記得，剛啟動項目那會兒，為了約上一次面對面咨詢的窗口，他們得提前守在系統(tǒng)前“搶號”。“面對面咨詢每周四開放，但你得提前一周預(yù)約，一共只有20個號。我們一般都是提前把資料和問題準(zhǔn)備好，然后等到周一早上一放號，就趕緊去提交。”

彼時，正值“信玖凝”提交上市申請前的關(guān)鍵時刻。從注冊檢驗的送樣策略、到支持上市申報的穩(wěn)定性研究批次選擇、相容性研發(fā)方案設(shè)計的確認(rèn)、工藝驗證批排產(chǎn)安排的討論等，每一個問題的溝通咨詢和確認(rèn)，都是監(jiān)管機構(gòu)給予企業(yè)在研發(fā)過程中的定心丸，幫助企業(yè)在創(chuàng)新藥物研發(fā)的路上走得更快更穩(wěn)。

去年10月，國家藥監(jiān)局藥審中心、藥品長三角分中心、藥品大灣區(qū)分中心聯(lián)合發(fā)布通知表示，經(jīng)請示國家藥監(jiān)局同意，2024年11月1日起，對創(chuàng)新藥以及經(jīng)溝通交流確認(rèn)可納入優(yōu)先審評審批程序和附條件批準(zhǔn)程序的品種上市許可申請?zhí)峁┦芾砜壳胺?wù)。

該項服務(wù)實際上是一次重大的制度前移嘗試。以往藥品上市申請一旦提交，審評人員才開始介入，但該嘗試卻通過“提前介入”打破常規(guī):在正式受理前，審評人員便與企業(yè)展開深度溝通，幫助提前審查材料格式、行政合規(guī)性、申報邏輯等，確保“一次性交卷”。“以前是等材料交上來后才發(fā)現(xiàn)問題，現(xiàn)在是在提交前就一起把錯改了。”藥品長三角分中心相關(guān)負(fù)責(zé)人如此形容這一轉(zhuǎn)變。

北海康成制藥有限公司是長三角第一家申請靠前受理服務(wù)的企業(yè)。張苒告訴記者，在其推進罕見病藥物“注射用維拉苷酶β”的上市申報過程中，這項機制成為他們成功“闖關(guān)”的關(guān)鍵一環(huán)。

這是一款面向戈謝病的酶替代療法，同時也是國內(nèi)首個通過生物制品分段生產(chǎn)檢查的創(chuàng)新生物藥。相關(guān)資料體量龐大，申報文件大小超過17G，涉及多種模塊。以往在這樣的申報中，哪怕是一個批號印錯、一個標(biāo)簽蓋章格式不規(guī)范，都可能導(dǎo)致材料被退回，耽誤數(shù)周甚至數(shù)月。申請受理靠前服務(wù)后，審評人員提前與企業(yè)開展溝通，逐頁核查資料、逐項標(biāo)注建議，企業(yè)完成所有修改后，第2天就收到了正式受理通知，實現(xiàn)了近乎“零退補”的一次性交卷。

未來

對于創(chuàng)新藥的研發(fā)，長三角正在協(xié)力“闖關(guān)”。

2023年10月起，藥品長三角分中心組織“三省一市”省級藥監(jiān)局開展重點項目的推薦工作，經(jīng)認(rèn)真研究梳理，目前已形成206個重點項目品種清單并確定首批19個重點項目品種。圍繞重點項目清單，藥品長三角分中心按照“提前介入、一企一策、全程指導(dǎo)、研審聯(lián)動”原則開展事前事中服務(wù)，加快創(chuàng)新藥品上市步伐。

目前處于審批階段的創(chuàng)新藥產(chǎn)品，除北海康成的注射用維拉苷酶β外，蘇州亞盛的力勝克拉片、三生國健的重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液、杭州先為達生物的伊諾格魯肽注射液，都已在上市申報的過程中。信念醫(yī)藥也有多個產(chǎn)品管線已經(jīng)進入臨床研究階段或新藥臨床試驗申報階段。

不過，即便審批通過，也并不意味著一切順利。尤其對于很多罕見病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥而言，由于技術(shù)復(fù)雜、開發(fā)成本高，或?qū)е露▋r高昂，商業(yè)化前景尚不明朗。

例如，早在2012年，全球首款基因療法在歐盟獲批上市，但由于治療成本高、患者少，該產(chǎn)品上市僅5年后就宣布退市。此前曾因高價引發(fā)關(guān)注的血友病基因療法，基于“一針治愈”的長期收益，一度被寄予厚望，但銷售情況卻遠(yuǎn)低于預(yù)期。生產(chǎn)企業(yè)曾預(yù)計該藥品2023年銷售額為0.5億—1.5億美元，但其當(dāng)年僅賣出350萬美元。

同樣是血友病基因治療，目前“信玖凝”的定價暫未公布。但國外同類產(chǎn)品售價高達350萬美元，國內(nèi)即便降價，也面臨醫(yī)保覆蓋難、患者支付力弱、醫(yī)生認(rèn)知低等多重挑戰(zhàn)。《中國血友病診治報告2023》顯示，我國血友病患病率在2.73/10萬—3.09/10萬，其中血友病B的患者人數(shù)大約為2萬。再加上年齡、支付能力等各方面限制，真正能賣出去的產(chǎn)品數(shù)量還是未知數(shù)。

從長遠(yuǎn)看，創(chuàng)新藥面臨的是“小眾、高風(fēng)險、慢回報”的商業(yè)難題，這種結(jié)構(gòu)性困局，僅靠審批改革并不足以應(yīng)對。但對很多初創(chuàng)企業(yè)來說，跑通產(chǎn)品從研發(fā)到上市的路徑至少邁出了第一步。據(jù)相關(guān)醫(yī)藥行業(yè)人士透露，現(xiàn)實情況下，未來3到5年企業(yè)都需要靠股權(quán)融資，才能支撐基因治療企業(yè)把產(chǎn)品做到下一個階段，甚至做到上市。“這一過程是比較磨人的，但從我們的目標(biāo)來講，我們肯定希望將管線持續(xù)推進下去。只要能拿到錢，就有希望。”

換句話說，上市不是終點，而是商業(yè)驗證的起點。真正的“第二關(guān)”，仍在前方。

徐清也在看向前方。采訪時，記者問徐清:“如果真的能治好病，最想做的事情是什么？”他毫不遲疑地回答:“踢球。”